A los 12 años pierde a su padre viéndose obligado a abandonar sus estudios y a trabajar como aprendiz de tipógrafo en una imprenta. Allí comienza a escribir artículos para los periódicos. A los 18 años deja la casa de su madre para desplazarse por la región ganándose la vida como tipógrafo. Queriendo realizar sus sueños, proyecta un viaje a Nueva Orleans donde se embarcaría para Brasil e iría en busca de los orígenes del Amazonas.
Sin embargo, ya en la primera parte de su viaje, al descender el río Mississipi, abandona su proyecto y se enrola como aprendiz de piloto.
Cuando se desata la guerra en 1861, Twain no quiere decantarse por el Norte ni por el Sur, por lo que se marcha al Oeste, a las Montañas de Nevada en busca de oro. A su regreso, toma el nombre de Mark Twain, un viejo término de navegación, y se dedica al periodismo.
Es precisamene en un periódico donde aparece publicado por primera vez La
famosa rana saltarina de Calveras (1865), una vieja historia que Twain actualiza. Sin embargo, echa de menos la vida aventurera por lo que se va a San Francisco, donde se encuentra con Bret Harte, después se embarca para Hawai, visita Tierra Santa e Italia.
A la dure (1892), es el segundo de sus libros de viaje en el que describe la vida americana en los tiempos en que E.E.U.U. era atravesado desde la costa Atlántica a la del Pacífico en diligencia de seis caballos.
Más tarde, en 1873, publica su primera novela, La edad de Oro . Sin embargo, en este momento de máximo éxito en su carrera, se suceden una serie de desgracias en su vida - muerte de su esposa, muerte de una de sus hijas, locura de otra - que provocan un cambio en su estilo. Mark Twain muere el 21 de abril de 1910 en Redding (Connecticut).