Il perdit son père à l'âge de 12 ans, abandonne ses études et devient apprenti typographe dans une entreprise d'imprimerie. C'est là qu'il commence à écrire des articles de journaux. A 18 ans, il quitte la maison et circule dans la région en gagnant sa vie comme typographe. Voulant assouvir ses rêves, il projette de partir pour la Nouvelle-Orléans et de s'embarquer pour la Brésil, à la recherche des sources de l'Amazone. Mais, dès la première partie du voyage, alors qu'il descend la Mississipi, il abandonne son projet et s'enrôle comme apprenti pilote. Durant la guerre de 1861, ne voulant pas prendre patie pour le Sud ou le Nord, il part pour l'Ouest, dans les montagnes du Nevada où il se fait chercheur d'or. De retour, il prend le nom de Mark Twain, un vieux terme de navigation, et s'engage dans le journalisme. C'est dans un journal que paraît Le Célèbre Grenouille sauteuse de Calveras (1865), vieille histoire rajeunie par Twain. Mais l'aventure lui manque. Il part pour San Francisco, où il rencontre Bret Harte, puis va à Hawaï, visite la Terre Sainte et l'Italie. A la dure (1892), le second de ses livres de voyage donne une idée de la vie américaine au temps où l'on circulait de la côte de l'Atlantique à celle du Pacifique dans une diligence à six cheveaux.

Il s'essaie ensuite au roman avec L'Age doré (1873) et c'est alors qu'il est à l'apogée de sa carrière qu'une série de malheurs domestiques - mort de sa femme, mort d'une de ses filles, folie de l'autre - le fit changer de style. Mark Tawain meurt le 21 avril 1910 à Redding (Connecticut).